Es principalmente conocido por haber cocreado personajes icónicos del mundo del cómic tales como Spider-Man, X-Men, Los 4 Fantásticos, Hulk, Iron Man, Thor, Daredevil, Doctor Strange, Black Panther, Ant-Man y Bruja Escarlata, entre otros muchos superhéroes, casi siempre acompañado de los dibujantes y escritores Steve Ditko y Jack Kirby.

El trabajo de Stan fue fundamental para expandir Marvel Comics, llevándola de una pequeña casa publicitaria a una gran corporación multimedia.

Todavía hoy, los cómics de Marvel se distinguen por indicar siempre «Stan Lee presenta» en los rótulos de presentación.

También tuvo un programa televisivo en History Channel en donde buscaba superhumanos «reales».